Manuskrypt nie ma formy jednolitej książki, lecz jest raczej zbiorem notatek, obserwacji i teorii Leonarda o astronomii, właściwościach wody, skał i skamieniałości, powietrza i światła niebieskiego. Poruszane przez niego tematy to:  wyjaśnienie, dlaczego skamieliny można znaleźć w górach. Setki lat przed tym, jak tektonika płyt stała się uznaną teorią naukową, Leonardo był przekonany, że góry to niegdyś dna morskie, które stopniowo podnosiły się, dopóki nie uformowały się w systemy górskie.
Ruch wody. Jest to główny wątek Kodeksu Leicester. Leonardo pisał między innymi o przepływie wody w rzekach i o tym, jak wpływają na nią różne przeszkody umieszczone na jej drodze. Ze swoich obserwacji poczynił zalecenia dotyczące budowy mostów i zapobieganiu erozji rzek.
Jasność Księżyca. Leonardo spekulował, że powierzchnia Księżyca jest pokryta wodą, która odbija światło słoneczne. W jego teorii, fale na powierzchni wody powodują odbijanie światła w wielu kierunkach, wyjaśniając tym samym, dlaczego Księżyc nie jest tak jasny jak Słońce. Leonardo tłumaczył, że blada poświata na ciemnej części półksiężyca jest wynikiem światła słonecznego odbitego od Ziemi. Opisał zatem zjawisko „światła popielatego” sto lat przed tym, jak udowodnił to Johannes Kepler.