Po powrocie został profesorem biblistyki w Wittenberdze. W 1517 roku miał miejsce słynny spór o odpusty, a w 1519 roku podczas debaty z legatem papieskim, Luter doszedł do wniosku, że konieczne jest nie tylko zaprzestawanie sprzedaży łaski zbawienia za pieniądze, ale także gruntowna przemiana Kościoła, stwierdził też, że prymat papieża nie jest nigdzie poświadczony w Biblii.
W 1521 roku został ekskomunikowany przez Leona X. Tymczasem sprawa, którą rozpoczął, zaczęła dotyczyć polityki Rzeszy. Na sejmie w Wormacji został przez cesarza Karola V uznany za heretyka i skazany na banicję. Protektor Lutra – Fryderyk Mądry, elektor saski – upozorował jego porwanie i dla bezpieczeństwa ukrył na zamku w Wartburgu. Tam przetłumaczył Nowy Testament na język niemiecki.
Do zaangażowania się w spory religijne zmusiły go zamieszki w Wittenberdze, a następnie wybuch tzw. Wojny Chłopskiej w 1525 roku, w której Luter próbował pośredniczyć w celu zażegnania konfliktu. Nie znalazłszy nigdzie w Biblii potwierdzenia idei celibatu, tego roku ożenił się też z byłą zakonnicą Katarzyną von Bora, z którą doczekał się sześciorga dzieci.
Do śmierci w 1546 roku działał na rzecz stronnictwa reformatorów w Rzeszy. Dla kościołów protestanckich Marcin Luter jest odnowicielem kościoła, Anglikanie zaliczają go w poczet świętych. Kościół Katolicki na II Soborze Watykańskim uznał, że jego nauczanie zawierało wiele słusznych postulatów.